Ο Απόστολος Τζιτζικώστας γεννήθηκε στις 2 Σεπτεμβρίου του 1978. 

Είναι απόφοιτος του Κολλεγίου Αθηνών. 

Σπούδασε Πολιτικές Επιστήμες, και Διεθνείς Σχέσεις, στο Georgetown University της Ουάσιγκτον.

Εργάστηκε στο Γραφείο του Προέδρου της Επιτροπής Εξωτερικών Υποθέσεων του Κογκρέσου των ΗΠΑ.

Απέκτησε μεταπτυχιακό τίτλο σπουδών στην Ευρωπαϊκή Δημόσια Διοίκηση στο University College of London.

Το 2002 δημιούργησε στη Θεσσαλονίκη τη δική του επιχείρηση στον τομέα της παραγωγής, επεξεργασίας και τυποποίησης γαλακτοκομικών προϊόντων με βάση βιολογικά πρότυπα.  

Στις εθνικές εκλογές του Σεπτεμβρίου του 2007 εξελέγη Βουλευτής της Α’ Εκλογικής Περιφέρειας Θεσσαλονίκης. 

Ως Βουλευτής, διετέλεσε Γραμματέας της Βουλής των Ελλήνων, μέλος της Μόνιμης Διαρκούς Επιτροπής Εθνικής Άμυνας και Εξωτερικών Υποθέσεων, της Μόνιμης Διαρκούς Επιτροπής Οικονομικών Υποθέσεων στο Ελληνικό Κοινοβούλιο.

Επιπλέον, ήταν μέλος της Ειδικής Διαρκούς Επιτροπής Ευρωπαϊκών Κοινοτικών Υποθέσεων καθώς και της Ειδικής Επιτροπής για τη Μεταρρυθμιστική Συνθήκη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, ενώ εκπροσώπησε τη Βουλή των Ελλήνων στην Ευρωμεσογειακή Κοινοβουλευτική Συνέλευση για τη διετία 2007-2009 

Στις περιφερειακές εκλογές του Νοεμβρίου 2010 εξελέγη Αντιπεριφερειάρχης Θεσσαλονίκης. 

Στις περιφερειακές εκλογές του Μαΐου 2014 εξελέγη Περιφερειάρχης Κεντρικής Μακεδονίας με ποσοστό 71%

Στις περιφερειακές εκλογές του Μαΐου 2019 και του Οκτωβρίου 2023 επανεξελέγη Περιφερειάρχης Κεντρικής Μακεδονίας με ποσοστά άνω του 60%. 

Τον Νοέμβριο του 2019 εξελέγη Πρόεδρος της Ένωσης Περιφερειών Ελλάδας και επανεξελέγη ομόφωνα Πρόεδρος τον Φεβρουάριο του 2024, για πρώτη φορά στην ιστορία του θεσμού. 

Από το 2015 είναι μέλος της Ευρωπαϊκής Επιτροπής των Περιφερειών, του Επίσημου Θεσμού της Ευρωπαϊκής Ένωσης για την Αυτοδιοίκηση και τον Ιούλιο του 2017 εκλέχθηκε Επικεφαλής της Ελληνικής Αντιπροσωπείας.

Τον Φεβρουάριο του 2020 έγινε ο πρώτος Έλληνας που εξελέγη ομόφωνα από όλες τις πολιτικές ομάδες, Πρόεδρος της Ευρωπαϊκής Επιτροπής των Περιφερειών.

Τον Ιούλιο του 2022 εξελέγη επίσης ομόφωνα Α’ Αντιπρόεδρος της Ευρωπαϊκής Επιτροπής των Περιφερειών. 

Από τον Δεκέμβριο του 2024 διατελεί Ευρωπαίος Επίτροπος για τις Βιώσιμες Μεταφορές και τον Τουρισμό. Ομιλεί Αγγλικά και Γαλλικά και τα άρθρα του δημοσιεύονται συχνά σε εφημερίδες και περιοδικά στην Ελλάδα και το εξωτερικό. 

Είναι παντρεμένος με την Ελεάνα Βλάχου και έχει δύο παιδιά, τον Γιώργο και τη Ναταλία.