Ο Μανώλης Κεφαλογιάννης γεννήθηκε στην Κρήτη.

Σπούδασε Πολιτικές & Οικονομικές Επιστήμες στο Πανεπιστήμιο Αθηνών και έκανε μεταπτυχιακές σπουδές στα Πανεπιστήμια του Reading και του London School of Economics σε θέματα Ευρωπαϊκής Ενοποίησης, Στρατηγικής και Ασφάλειας στην Ευρώπη και Πολιτικής Ευρωπαϊκής Ιστορίας.

Δημοσίευσε τα βιβλία «Προβλήματα Δημοκρατίας» (2000), «Ελληνική Οικονομία σε κρίση – Μία πολιτική προσέγγιση» (1989) και την «Συγκριτική Μελέτη της Πολιτικής του Ελευθέριου Βενιζέλου και του Κωνσταντίνου Καραμανλή στο Κυπριακό Ζήτημα μέχρι την Ανεξαρτησία της Κύπρου» (1986).

Ξεκίνησε την πολιτική του δράση ως μέλος της ΟΝΝΕΔ το 1974 και διετέλεσε Πρόεδρος της ΔΑΠ-ΝΔΦΚ στη Μεγάλη Βρετανία.

Το 1990 πολιτεύθηκε για πρώτη φορά και εξελέγη βουλευτής της Νέας Δημοκρατίας στο Νομό Ηρακλείου. Από τότε εκλέγεται βουλευτής του Ελληνικού Κοινοβουλίου μέχρι το 2014.

Διετέλεσε Υπουργός Εμπορικής Ναυτιλίας, από το Μάρτιο του 2004 έως το Σεπτέμβριο του 2007. Κατά την θητεία του υλοποίησε την συμφωνία για την πρώτη μεγάλη εμβληματική ιδιωτικοποίηση της χώρας με την κινεζική εταιρεία Cosco στο λιμάνι του Πειραιά.

Κατά τη διάρκεια της κοινοβουλευτικής του θητείας διετέλεσε σε αρκετές κοινοβουλευτικές περιόδους κοινοβουλευτικός εκπρόσωπος της Νέας Δημοκρατίας ενώ έχει καταθέσει σειρά προτάσεων νόμων.

Διετέλεσε Γραμματέας της Πολιτικής Επιτροπής της Νέας Δημοκρατίας από τον Αύγουστο του 2012 μέχρι το 9ο Τακτικό Συνέδριο του κόμματος τον Ιούλιο του 2013.

Στις Ευρωεκλογές του Μαΐου του 2014 εξελέγη ευρωβουλευτής και ήταν επικεφαλής της Κοινοβουλευτικής Ομάδας της Νέας Δημοκρατίας στο Ευρωπαϊκό Λαϊκό Κόμμα για την κοινοβουλευτική περίοδο 2014-2019.

Παράλληλα ήταν πρόεδρος στη Μικτή Κοινοβουλευτική Επιτροπή Ευρωπαϊκής Ένωσης Τουρκίας.

Το 2019 επανεξελέγη ευρωβουλευτής στις Ευρωεκλογές του Μαΐου του 2019. Στη νέα θητεία του στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο είναι πρόεδρος της Κοινοβουλευτικής Επιτροπής Σταθεροποίησης και Σύνδεσης ΕΕ-Αλβανίας.